ＤＮＡ修補若有問題的話 想當然會造成一堆細胞學上的問題 包括基因不穩定 易老化 且有遺傳給下一代的特性 如果缺損的地方剛好是生長分化所需的話細胞就無法成熟 而且也會造成cancer type的transformation 遺傳給下一代
ＤＮＡ修補有問題 會影響到很多細胞 進而影響到組織 但不是每個組織都會廣泛的破壞 無法復原 像小腸 即使一兩個細胞修補出問題 仍然會因為高的汰換率而從腸道離開 而不會影響到腸上皮 但神經細胞無法再生（至少主動再生的能力很弱） 所以一但有基因受損 就會造成不可逆的後果 所以DNA repair跟神經退化性疾病緊密相關 如：
Ataxia with oculomotor apraxia 1(AOA1)
Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy (SCAN1)
也因為神經細胞有non-proliferative的特性 impaired DNA 很容易逐漸累積再細胞內 造成神經元的退化
XP(xeroderma pigmentosum):一個因nucleotide excision repair 出問題所造成的疾病 患者必須要避開陽光 防止皮膚癌的發生
此外 病人還會有 Microcephaly, peripheral neuropathy, loss of reflexes, ataxia and dementia-->都跟neurodegeneration 有關
其他兩個也跟nucleotide excision repair有關的病：CS and TTD 臨床上也跟 ＸＰ的神經退化方面有些許重疊 但是這兩個病跟癌症的發生並沒有相關
另外 作者提到 ＸＰ神經性疾病的嚴重程度與對紫外光的敏感度有關（應該是指照紫外光皮膚潰爛的容易程度）但是神經細胞並不是直接暴露在紫外光下 所以它應該是應為產生了內生性的ＲＯＳ（reactive oxygen species) 以至於對神經細包產生的很大的氧化壓力 破壞ＤＮＡ 使RNA polymerase II無法轉錄出vital transcripts 造成細胞死亡 另一個是藉由apoptosis使細胞凋亡 兩者都會造成神經細胞的死亡
現在來看ＸＰ ＣＳ ＴＴＤ 與nucleotide excision repair defect的直接關係還太早 因為還沒有建立起直接的模式可以證明真的是DNA修補出問題直接造成細胞死亡
A-T as a Model for Neurodegenerative Disease Linked to Defects in DNA Repair
AT(ataxia telangiectasia) 為一和DNA repair有關的神經退化性疾病 （ＤＳＢrepair出問題） 臨床表現為：
progressive impairment of gait and speech,
oculomotor apraxia (inability to move the eyes from one object to another), oculocutaneous telangiec- tasia (dilated blood vessels),
cerebellar atrophy,
sterility, and radiosensitivity
AT也會發展成cancer(10~15%): ALL and lymphoma
當有double strand breaks 的時候 ATM kinase會被活化 修補ＤＮＡ 若沒有修補好 DSB會造成很嚴重的後果！ 如：
genome instability, chromosomal abnormalities, deletion, translocaiton, problem in mitosis....related to cancer 想當然這種結果會造成cancer!因為基因的損傷沒有辦法被修補 導致不應該活化的kinase被活化 被phosphorylaiton..因此 ＤＮＡ修補的重要性可見一斑
ATM 也跟免疫系統有關 因為免疫細胞要成熟需要經過生理性DSB 及基因重組 所以若ATM喪失功能 則對免疫系統對抗外來抗原的能力將大受影響
*** Why should the nervous system develop normally and then suffer a tis- sue-specific loss of viability once it has achieved maturity?
這句話真是大哉問！ 的確 這些先天性的疾病沒有造成神經細胞無法成熟或數量劇減 反而是神經細胞在成熟後才造成臨床上的種種現象 也就是說neural precursor cell population 不會被DNA lesion 所誘發apoptosis 反而是正在分化中的神經細胞無法承受Loss of Atm 所帶來的氧化壓力 研究顯示 ATM與清除小腦氧化壓力有關 所以在沒有ＡＴＭ的情形下 造成小腦不可逆的損傷-->cerebellar atrophy
在我看來 缺乏ATM在神經細胞從母細胞分化離開母細胞株後的分化神經細胞系扮演了動態的角色 也就是說細胞一邊分化、成熟 一邊受到影響 所以最後的量和正常人比應該是少的 而且功能上有缺陷
Other Repair-Defective Neurological Disorders
當然除了ＡＴ之外 還有其他跟ＤＮＡ修補有關疾病也跟神經系統有關 但不是都如ＡＴ一樣會造成神經進行性的退化 如NBS(Nijmegen breakage syndrome)就只有microcephaly這個臨床特徵 和ＡＴ作區分
NBS 和ATLD(AT like disorder):臨床上跟ＡＴ相仿
基因缺陷：NBS 1 and MRE 11 respectively!
這兩個基因轉譯出來的蛋白會和RAD 50結合 形成MRE11/RAD50/NBS1 complex 進而活化ATM的活性 因此不難想像因為此兩疾病和ＡＴＭ有關 所以臨床上跟ＡＴ很像吧！
雖然影響到ＡＴＭ的活化 但是沒有ＡＴＭ的缺失 ＡＴＭ還是可以經由其他路徑達到修補ＤＳＢ 只是遠遠不及原本能力罷了 所以才沒有明顯的進行性退化的表現
另一個例子：ATR-Seckel syndrome, characterized by growth defects, microcephaly, and mental retardation,
原因：hypomorphic mutation of ATR gene
為一kinase 幫助細胞抵抗細胞分裂時的壓力（replicative stress) 實際做法包括：停止cell cycle, 穩定replication fork
如果ATR gene 突變 則replication fork 就會collapse, breakage 造成DSB
其他與microcephaly有關的疾病：primary microcephaly 1(MCPH1) 與ATR的功能失調有關 因為MCPH1/BRIT1 defect會造成ＡＴＲ訊息傳遞受影響
此外 與NBS有關的microcephaly有會因為ATR signaling 之downstream molecules involving NBS而產生小腦症（雖然這和ATM signaling 路徑相差甚遠）
註：hypomorphic mutation: 被製造出來的蛋白質的活性降低
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